Tumeur cérébrale d’un garçon liée à une thérapie génique
Des chercheurs ont signalé le premier cancer causé par un virus largement utilisé pour le transfert de gènes, mais ont précisé que le risque était faible.

Les virus adéno-associés, largement utilisés en thérapie génique, sont désormais liés au cancer du cerveau.
Une thérapie génique administrée à un garçon de 13 mois a, des années plus tard, provoqué une tumeur au cerveau. Le virus porteur du gène s’est inséré partiellement dans son ADN, ont rapporté des chercheurs aujourd’hui lors d’une conférence et dans une publication.

Les chercheurs impliqués dans cette affaire, ainsi que d’autres, insistent sur le fait que ce cas rare ne signifie pas que le virus adéno-associé (AAV) reçu par le garçon, administré à des milliers de personnes dans le cadre de thérapies géniques, doive être abandonné. « Il faut être très prudent avant d’extrapoler ces résultats » à d’autres essais cliniques sur l’AAV, explique Lindsey George, qui a codirigé l’essai et présenté les travaux lors du congrès annuel de l’American Society of Gene & Cell Therapy.

Le garçon est né avec le syndrome de Hurler, également connu sous le nom de MPS I, une maladie dans laquelle certains sucres s’accumulent dans le cerveau et l’endommagent. Ce syndrome est dû à une mutation du gène codant pour une enzyme appelée IDUA, dont les cellules ont besoin pour décomposer ces sucres.

Après l’échec d’une greffe de moelle osseuse visant à introduire des cellules productrices d’IDUA dans son cerveau, le garçon a participé à un essai clinique mené par la société Regenxbio. Des chercheurs de l’hôpital pour enfants de Philadelphie lui ont injecté, par voie intrathécale, des milliards de copies d’un vecteur AAV porteur du gène IDUA .

La thérapie semblait efficace – son développement cognitif se déroulait normalement – ​​mais à l’âge de 5 ans, un examen de routine a révélé une tumeur cérébrale de la taille d’une noix, a indiqué Regenexbio aux autorités sanitaires américaines en janvier . Celles-ci ont demandé à l’entreprise de suspendre l’étude ainsi qu’un autre essai clinique utilisant la même approche pour une maladie similaire, le temps que les chercheurs étudient le cancer du garçon.

Huit mois après l’ablation de sa tumeur au cerveau, le garçon présente un développement cognitif avancé pour son âge, malgré sa petite taille et quelques problèmes articulaires et squelettiques. « Cliniquement, il se porte à merveille », déclare George. « Ce petit bonhomme est en maternelle et lit déjà des romans. »

Des tests en laboratoire ont démontré que le virus AAV a déclenché un cancer en intégrant une partie de son contenu dans le génome des cellules cérébrales de l’enfant , rapporte l’équipe aujourd’hui dans le New England Journal of Medicine . Des fragments d’ADN viral se sont insérés dans le gène PLAG1 et l’ont activé ; ce gène peut muter et provoquer un cancer.

Depuis le début des années 2000, des cancers se sont développés chez plusieurs personnes atteintes de maladies auto-immunes héréditaires ayant reçu des thérapies géniques ex vivo. Ces thérapies consistent à prélever des cellules de moelle osseuse, à leur introduire un gène thérapeutique en laboratoire, puis à les réinjecter dans l’organisme. Ces traitements utilisaient des virus destinés à intégrer leur ADN au génome, augmentant ainsi le risque de cancer. En revanche, l’AAV, vecteur de choix pour les thérapies in vivo, ajoute normalement son ADN à la cellule sous forme d’une boucle située à l’intérieur du noyau. Comme l’ADN viral ne s’intègre généralement pas au génome, le risque de cancer est bien moindre.

Néanmoins, des études menées principalement sur des souris nouveau-nées ont montré que les AAV perfusés dans le sang peuvent parfois s’intégrer aux cellules hépatiques et provoquer un cancer ; des AAV ont également inséré leur charge utile dans le génome de chiens ayant reçu une thérapie génique par voie intraveineuse . George pense qu’une conjonction de facteurs pourrait avoir contribué à la tumeur du patient Hurler.

Premièrement, le type d’AAV utilisé présente une affinité pour les cellules tapissant les ventricules cérébraux, et c’est là que la tumeur s’est développée. Deuxièmement, le garçon était suffisamment jeune pour que ces cellules aient pu encore se diviser. Troisièmement, l’ADN du gène IDUA comprenait un promoteur puissant, un fragment d’ADN qui stimule l’expression du gène. Enfin, son système immunitaire, encore en convalescence après la greffe de moelle osseuse précédente, était peut-être trop faible pour éliminer les cellules tumorales naissantes.

George souligne que les risques de cancer figurent dans les formulaires de consentement à l’essai clinique examinés par les parents et que, sans la thérapie génique, le garçon souffrirait probablement déjà de lésions cérébrales. « Cela met en évidence l’importance d’une analyse risques-bénéfices très rigoureuse », conclut-elle.

« Je ne prendrais aucune décision maintenant sur la base de ce seul rapport. Ce n’est pas un signal d’alarme majeur en matière de sécurité », confirme Charles Venditti, chercheur en thérapie génique à l’Institut national de recherche sur le génome humain, qui a dirigé certaines des études sur les souris concernant l’AAV et le cancer du foie.

Lui et George estiment que les chercheurs devraient envisager de tester des promoteurs moins puissants pour les thérapies géniques in vivo. Venditti ajoute que ce cas souligne l’importance d’un suivi prolongé des patients traités par thérapie génique, non seulement ceux participant aux essais cliniques, mais aussi les milliers de personnes qui reçoivent actuellement des thérapies géniques AAV approuvées pour des maladies comme l’amyotrophie spinale et la dystrophie musculaire de Duchenne. « Je pense qu’il est essentiel de rester vigilants », conclut-il.

https://www.science.org/content/article/boy-s-brain-tumor-tied-gene-therapy