Alzheimer : la piste des bactéries buccales se confirme
Découvrir le rôle du microbiome buccal dans la maladie d’Alzheimer (MA) P gingivalis, T denticola et F nucleatum sont des pathogènes buccaux clés qui favorisent la MA par l’agrégation amyloïde β induite par la gingipaïne, l’inflammation systémique et la perturbation de la barrière hémato-encéphalique. https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/alz.71011

Les signatures microbiennes salivaires ou de la plaque sous-gingivale, pourraient permettre de stratifier le risque d’Alzheimer des années avant l’apparition des symptômes

Le lien émergent entre la dysbiose du microbiote oral et la maladie d’Alzheimer ouvre des perspectives prometteuses pour la recherche et l’intervention clinique. Cependant, des lacunes importantes subsistent quant à l’établissement de la causalité et la transposition des découvertes en thérapies efficaces. Une priorité essentielle est le lancement d’études de cohortes longitudinales à grande échelle afin de déterminer si la dysbiose orale précède et contribue à la pathogenèse de la maladie d’Alzheimer ou si elle reflète simplement des modifications de l’immunité et de l’hygiène liées à la maladie. Ces études devraient intégrer des évaluations cognitives répétées, des bilans bucco-dentaires détaillés et un séquençage métagénomique pour suivre l’évolution temporelle entre les variations microbiennes et la neurodégénérescence. Des modèles animaux parallèles, utilisant la transplantation de microbiote fécal (TMF) de patients atteints de la maladie d’Alzheimer ou des systèmes axéniques, pourraient permettre d’isoler le rôle mécanistique du microbiote oral.

Le développement de biomarqueurs non invasifs représente une autre piste cruciale. Les signatures microbiennes salivaires ou de la plaque sous-gingivale, combinées à des marqueurs inflammatoires comme l’IL-1β ou l’activité des gingipaïnes, pourraient permettre de stratifier le risque de maladie d’Alzheimer des années avant l’apparition des symptômes cliniques. Les profils microbiens et inflammatoires salivaires ou de la plaque sous-gingivale pourraient potentiellement identifier les individus à risque élevé de maladie d’Alzheimer des décennies avant le début des symptômes, notamment parce que la dysbiose parodontale infraclinique débute souvent au début de l’âge adulte. Les progrès des technologies multi-omiques (métagénomique, métabolomique, protéomique) pourraient permettre d’identifier des consortiums microbiens prédictifs ou des métabolites dérivés de pathogènes (par exemple, les acides gras à chaîne courte, le LPS) liés à la neuroinflammation. Ces biomarqueurs pourraient être intégrés aux outils diagnostiques existants, tels que la tomographie par émission de positons amyloïde ou les dosages de la protéine tau phosphorylée dans le sang, afin d’affiner les stratégies de dépistage précoce.

Sur le plan clinique, ces observations plaident en faveur de l’intégration de la santé bucco-dentaire aux recommandations de prévention de la maladie d’Alzheimer. Compte tenu de la possibilité de modifier la dysbiose buccale grâce à des soins dentaires réguliers, les initiatives de santé publique devraient privilégier le traitement parodontal pour les populations à haut risque (par exemple, les porteurs de l’allèle ε4 de l’apolipoprotéine E et les diabétiques). Des modèles de soins collaboratifs associant neurologues et dentistes pourraient optimiser les interventions, du détartrage professionnel aux traitements antimicrobiens, tout en assurant le suivi des fonctions cognitives. Notamment, les essais cliniques en cours évaluant les inhibiteurs de la gingipaïne pourraient ouvrir la voie à des thérapies contre la maladie d’Alzheimer ciblant le microbiote et approuvées par la FDA, si leur efficacité est démontrée. Il est important de noter que, bien que des inhibiteurs de la gingipaïne tels que le COR388 (atuzaginstat) aient initialement montré un potentiel thérapeutique contre la neurodégénérescence associée à P. gingivalis , leur développement clinique a été interrompu en 2022 suite à des cas d’hépatotoxicité.

Les approches de médecine personnalisée sont particulièrement prometteuses. Les algorithmes d’apprentissage automatique analysant les profils microbiens individuels, les facteurs de risque génétiques (par exemple, les variants du gène TREM2 ) et les données relatives au mode de vie pourraient adapter les interventions, telles que les traitements probiotiques ou les modifications alimentaires, afin d’atténuer la dysbiose spécifique à chaque patient. ^¹⁵⁹ Par exemple, les patients présentant une prédominance de <i>P. gingivalis </i> pourraient recevoir des antimicrobiens ciblés, tandis que ceux présentant une carence en commensaux pourraient bénéficier de suppléments prébiotiques. Cependant, des défis tels que la variabilité du microbiote, la pénétration des traitements à travers la barrière hémato-encéphalique et la nécessité de protocoles d’échantillonnage standardisés doivent être relevés pour concrétiser cette vision de la médecine de précision.

En définitive, la compréhension du lien entre le microbiote buccal et la maladie d’Alzheimer exige une collaboration interdisciplinaire entre la neurologie, la microbiologie et la dentisterie. En privilégiant la recherche causale, l’innovation en matière de biomarqueurs et les modèles de soins intégrés, ce domaine pourrait déboucher sur des stratégies transformatrices pour retarder ou prévenir la maladie d’Alzheimer, un changement de paradigme passant du traitement à une intervention précoce fondée sur la santé systémique.

L’ensemble croissant de données probantes souligne une association convaincante entre la dysbiose du microbiote oral et la maladie d’Alzheimer, via des voies interconnectées d’inflammation chronique, de translocation microbienne et de dysfonctionnement métabolique systémique. Les principaux résultats d’études cliniques et précliniques révèlent des altérations constantes du microbiote oral chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer, caractérisées par un enrichissement en pathogènes parodontaux tels que * P. gingivalis* , *T. denticola * et *F. nucleatum* , ainsi que par une diminution des commensaux bénéfiques. Bien que la causalité directe reste à établir, la corrélation constante entre la dysbiose orale, les biomarqueurs neuro-inflammatoires et le déclin cognitif souligne l’importance de la santé bucco-dentaire comme facteur modifiable du risque de maladie d’Alzheimer.^¹⁶⁰

De manière cruciale, les maladies systémiques, notamment le diabète, l’hypertension, la parodontite et les maladies cardiovasculaires, exacerbent cette relation en amplifiant les agressions inflammatoires et vasculaires au niveau cérébral. Par exemple, l’insulinorésistance induite par le diabète et l’hypoperfusion cérébrale liée à l’hypertension agissent en synergie avec la dysbiose buccale pour perturber la barrière hémato-encéphalique, faciliter la neuro-invasion microbienne et accélérer les lésions neuronales. La parodontite constitue un réservoir chronique de médiateurs pro-inflammatoires et d’agents pathogènes susceptibles d’alimenter, directement ou indirectement, les processus neurodégénératifs. Cette triade d’interactions bucco-systémiques-neuronales souligne la nécessité d’appréhender la maladie d’Alzheimer dans une perspective holistique, où la santé périphérique influence significativement l’intégrité du système nerveux central.

Pour que ces découvertes se traduisent en bénéfices cliniques, une action concertée est impérative, et des recherches interdisciplinaires ainsi que des essais cliniques ciblés sont nécessaires de toute urgence. Premièrement, la collaboration interdisciplinaire entre neurologues, microbiologistes et dentistes doit être une priorité afin de comprendre les mécanismes causaux et d’identifier des cibles thérapeutiques exploitables. Des études longitudinales à grande échelle sont nécessaires de toute urgence pour valider si la modulation du microbiote buccal, par le biais de probiotiques, d’antimicrobiens ou d’inhibiteurs de la gingipaïne, peut retarder l’apparition ou la progression de la maladie d’Alzheimer. Deuxièmement, les essais cliniques devraient explorer des approches combinatoires ciblant à la fois la santé bucco-dentaire et la santé générale, comme l’intégration d’un traitement parodontal à des régimes anti-inflammatoires chez les populations à haut risque. Enfin, les initiatives de santé publique doivent mettre l’accent sur l’hygiène bucco-dentaire en tant que facteur de risque modifiable de démence, en particulier chez les populations vieillissantes présentant des comorbidités métaboliques ou vasculaires.

En conclusion, le microbiote buccal représente un domaine prometteur, mais encore largement inexploré, de la recherche sur la maladie d’Alzheimer. En établissant des liens entre santé bucco-dentaire et neurodégénérescence, ce paradigme offre des perspectives novatrices pour une intervention précoce, un traitement personnalisé et, à terme, la prévention de la maladie. La voie à suivre exige une démarche scientifique rigoureuse, des innovations cliniques et une nouvelle conception de la maladie d’Alzheimer, non plus comme un trouble limité au cerveau, mais comme une affection systémique où la bouche pourrait receler des clés insoupçonnées pour préserver les capacités cognitives (Tableau S1 dans les informations complémentaires)

l’inhibition de la gingipaïne a réduit le nombre de bactéries P. gingivalis migrant jusqu’aux neurones, ce qui a, par effet de cascade, réduit l’inflammation neuronale et freiné la neurodégénérescence ayant lieu dans la maladie d’Alzheimer.

Peut-on se débarrasser de P. gingivalis ?

L’oxantel, un anthelminthique généralement utilisé pour le traitement des vers intestinaux, s’est également révélé efficace pour inhiber significativement la formation de biofilm par P. gingivalis en inhibant la fumarate réductase. De plus, l’oxantel est plus efficace que l’antibiotique classique métronidazole pour inhiber P. gingivalis.

La maladie d’Alzheimer est une maladie neurologique et la cause la plus fréquente de démence chez les personnes âgées. Malgré les progrès de la recherche sur la maladie d’Alzheimer, il n’existe aucun traitement curatif définitif. Par conséquent, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour découvrir de nouveaux médicaments. Notre étude précédente a démontré les effets neuroprotecteurs de l’ivermectine dans l’accident vasculaire cérébral ischémique. L’objectif de la présente étude était donc d’explorer les effets bénéfiques et thérapeutiques potentiels de l’ivermectine dans la maladie d’Alzheimer. À cette fin, nous avons induit la maladie d’Alzheimer chez des rats, puis nous les avons traités avec de l’ivermectine à la dose de 2 mg/kg pendant trois jours. Les résultats obtenus ont montré que l’administration d’ivermectine pouvait réduire les lésions du tissu cérébral et améliorer la mémoire et l’apprentissage. L’ivermectine a également entraîné une diminution de l’activité de l’acétylcholinestérase. Cette enzyme dégrade l’acétylcholine, un neurotransmetteur essentiel à la mémoire et à l’apprentissage. Ainsi, une diminution de l’activité de cette enzyme réduit la perte d’acétylcholine. Cette étude conclut que l’ivermectine pourrait être envisagée comme traitement potentiel de la maladie d’Alzheimer. Il convient de noter que cette étude a été menée sur des animaux de laboratoire et que des études complémentaires sont nécessaires pour confirmer son utilisation chez l’humain.