Contribution exceptionnelle Barnier ciblant les grandes entreprises: les députés votent ce soir un amendement qui fait passer l’IS à 55% (!) pour les entreprises ayant un chiffre d’affaires supérieur à 3 milliards… L’Assemblée est devenue un asile de déments.
L’IS passe de 25,8% à 55% du bénéfice , 125% de hausse mais l’idiot qui préside la commission des finances a réalisé une prouesse
La commission des finances devrait immédiatement organiser un nouveau vote de désignation de son président car @ericcoquerel est littéralement trop stupide pour occuper un tel poste en période de crise budgétaire. L’inclusion des handicapés mentaux dans la vie active doit avoir des limites.
🗣️"M. le Ministre une augmentation de 125 % du taux de 25 % ne fait pas 125 % de taxe en plus, mais 57 %. Si vous ne voyez pas la différence ça m’étonne pas que vous n’ayez pas anticipé les déficits !
La gauche vient d’augmenter de 10 milliards les impots de production alors que nous avons déjà des records de faillite ! Il faut que les Français voient le SABOTAGE du budget par les macronistes et la droite dont les rangs sont VIDES pour donner la victoire aux Insoumis.
Contribution exceptionnelle Barnier ciblant les grandes entreprises: les députés votent ce soir un amendement qui fait passer l'IS à 55% (!) pour les entreprises ayant un chiffre d'affaires supérieur à 3 milliards… L'Assemblée est devenue un asile de déments. 1/2 pic.twitter.com/ZGcfYbzr8a
L’IS est prélevée sur l’ensemble des bénéfices : – ceux qui servent à verser des dividendes. – ceux qui constituent l’unique source de trésorerie propre à l’entreprise, pour fonctionner, se développer investir … Taxer les dividendes, à la limite…Mais là, dans ces proportions , c ‘est suicidaire
Le Front Républicain vote le doublement de l’impôt sur les sociétés, il sera 2,5 fois plus élevé que la moyenne européenne .
Le taux légal d’imposition des sociétés varie grandement entre les Etats membres. Le pays disposant du taux le plus élevé est Malte (35 %), suivi par le Portugal (31,5 %). A l’inverse, la Hongrie et l’Irlande ont des taux d’imposition peu élevés, de respectivement 9 % et 12,5 %. Dans les pays de l’OCDE, le taux légal moyen était de 20 % en 2022. La prise en compte des taux appliqués par des administrations au niveau infranational (taux légal combiné) peut contribuer à augmenter le taux légal d’imposition. En Allemagne par exemple, l’impôt national sur les sociétés est fixé à 15,8 % ; combiné à l’imposition régionale (14 %), il atteint ainsi 29,8 %, soit l’un des chiffres les plus élevés dans l’Union européenne.
La France se situait légèrement au-dessus de la moyenne européenne avec un taux légal de 25,8 %. Néanmoins, le dernier rapport de l’OCDE souligne que l’Hexagone est le deuxième pays au monde ayant connu la plus forte régression de son taux légal entre 2021 et 2022, enregistrant une baisse de 2,6 points de pourcentage. Par ailleurs, la Hongrie fait figure d’exception en Europe ainsi qu’au sein de l’OCDE : c’est le seul pays, qui, avec la Barbade, applique un taux inférieur à 10 %.
En outre, lorsque l’on calcule le taux d’imposition effectif moyen, celui-ci est inférieur au taux légal dans les pays autorisant un certain nombre d’avantages fiscaux, comme des déductions d’impôts. Ainsi, en 2021, les écarts les plus grands sont observés à Malte (-6,6 points par rapport au taux légal), en Italie (-6,5 points), au Portugal (-6,4 points) et en Pologne (-3,5 points).
Ces différences d’imposition, que ce soit pour le taux légal ou les taux réellement effectifs, sont un outil de concurrence fiscale et peuvent être utilisées par certains Etats membres pour accroître leur attractivité auprès des entreprises.
La « transition » énergétique n’a pas eu lieu : on assiste seulement à une augmentation de la consommation énergétique.
« Dans toute l’histoire de l’humanité, il n’y a jamais eu de transition complète d’une source d’énergie à une autre, à l’exception de l’huile de baleine. Au contraire, la demande de pétrole, de gaz naturel, de charbon et même de bois atteint aujourd’hui des niveaux records. La consommation d’énergie continue de croître et, alors que le mix énergétique évolue, la demande globale d’hydrocarbures devrait continuer à croître encore plus longtemps que ne le suggèrent les prévisions. Cette évolution est facilitée par la croissance démographique, l’élévation du niveau de vie, l’urbanisation et l’émergence de nouvelles sources de demande énergétique. »
Eric Nutall est professeur au Département de génie chimique et nucléaire de l’Université du Nouveau-Mexique (UNM) à Albuquerque.
Les énergies renouvelables ajoutées au réseau électrique ne font qu’augmenter la consommation d’énergie et rendent vos factures d’électricité et de chauffage plus chères. Elles ne remplacent pas le charbon, le pétrole ou le gaz naturel. Pour alimenter, disons, 40 % de votre réseau à l’énergie solaire, il faudrait au minimum garantir que le solaire photovoltaïque puisse alimenter au moins 40 % du réseau. Mais la garantie minimale pour le solaire et l’éolien est de 0 %, car le soleil ne brille pas toujours et le vent ne souffle pas toujours. C’est pourquoi les énergies renouvelables nécessitent un soutien aux combustibles fossiles.
Il suffit d’observer les paysages pour comprendre que les très fortes crues ont toujours existé comme en témoignent gorges et canyons. Le journaliste Guillaume estime que les crues sont anormales , elles sont moins fréquentes mais normales sinon qui aurait creusé les gorges de l’Ardèche????Les petits hommes verts sans doute
Une rivière « creuse », mais en s’élargissant, la ligne révèle donc un niveau usuel de crue connue justement sur cette largeur « . Cette ligne montre que le niveau de crue de la photo de droite n’est donc pas du tout exceptionnelle.
Ce canyon d’une trentaine de kilomètres a été creusé dans un plateau calcaire par la rivière Ardèche durant des millénaires entre le Pont d’Arc (Vallon-pont-d’Arc) et Saint Martin d’Ardèche.
Les 2 sont normales. La photo 1 est une situation plus courante. La deuxième arrive moins souvent et n’en est pas moins normale. La mauvaise science du climat a transformé le sens du mot normal. vous confondez moyenne et normale 1m50 et 1m90 sont des tailles normales pas moyennes
Le taux variable de présence des députés lors du vote du budget conduit à des surprises lors des votes.
Une petite réunion de crise organisée par LFI, LR, PS, Renaissance, EELV et communiste. « Réunion de crise » pour le système après la victoire du RN qui diminue le budget de l’UE de 5 milliards d’euros.
Autre surprise, la suppression du mécanisme fiscal post-Arenh, glissé en catimini par le gouvernement dans le projet de loi de finances. Cette taxe supplémentaire sur les revenus d’EDF menaçait de saboter les investissements essentiels pour notre parc nucléaire historique et de demain. On ne peut pas décider de la politique énergétique des quinze prochaines années en seulement quinze minutes, au détour d’un texte budgétaire.
Le Barnier est un animal mystérieux que je ne comprends pas . Il reprend à son compte le délire climatique et ses députés sont tous absents à l’Assemblée pour laisser passer les nouveaux impôts du NFP qui sont tous votés
Derrière l’argument « sauvons la planète » se cache la tentation d’une dictature, d’un régime autoritaire, mais cette fois ci, certifié vert. Par exemple, Jean-Marc Jancovici préconise de limiter le nombre de vols aériens à 4 maximum par personne pour toute une vie ; le Bureau européen de l’environnement, lui, recommandait en 2021 de limiter la taille des logements à 80m2 pour quatre personnes. Faire peur à la population, pour ensuite adopter des mesures restrictives des libertés, est une méthode connue des régimes autoritaires et fascistes.
Le réchauffement moyen en France pourrait atteindre 4 degrés en 2100. Ce réchauffement aura de lourdes conséquences sur notre environnement. Nous devons, et nous pouvons prévenir ces conséquences, ensemble. Cela doit être une priorité qui nous réunit toutes et tous.
Michel Barnier, Premier ministre : Avec le réchauffement climatique, «Marseille aura le climat de Séville» pic.twitter.com/Iynd8mN3ko
Tous ça pour faire avancer l’escroquerie en bande organisée de l’agenda 2030-2050 de Davos… objectif spolier les peuples et leur imposer un monde dystopique!
Les Brics profitent de la farce
A Kazan, il y avait le Brésil, la Russie, l’Inde, la Chine, l’Afrique du Sud et 22 pays, la moitié de la population mondiale. L’idée des BRICS est d’installer petit à petit un nouvel ordre international, post occidental.
Pauvres de nous, le travail au noir vient simplement du Moyen Age …
Le repos nocturne est même un devoir : il est interdit de travailler la nuit, comme il est interdit aux chevaliers de se battre après la tombée de la nuit. Les créatures nocturnes, qui rodent la nuit, sont jugées négatives, voire diaboliques, à l’instar du chat ou du hibou.
Les échoppes de villes médiévales doivent baisser leur rideau avec l’obscurité, au risque de devoir payer une amende si le travail était fait dans l’obscurité de la nuit, à la lumière de la bougie et non à celle du jour.
De là vient l’expression «travailler au noir» pour désigner le travail illégal, non toléré parce que pratiqué de nuit, et ensuite toute sorte de travail illégal, non déclaré.
Le marché noir? Son nom viendrait du fait que ce genre de marché se déroulerait le soir ou la nuit, à l’abri des regards indiscrets.
A l’inverse , la nuit blanche?
La veille du grand jour, le futur chevalier passe une nuit éveillé à prier et à jeûner. Il revêt alors la tunique des candides, un habit blanc, qui reflète sa pureté et la clarté de son esprit. Le futur chevalier s’installe ensuite dans une chapelle face à l’autel et prie jusqu’au petit matin.
Les deux tiers de l’humanité sont représentés à Kazan, à l’invitation de la Russie.
À la suite du sommet des BRICS, un document appelé Déclaration de Kazan a été adopté. Voici ses principaux points :
1. Les pays participants ont exprimé leur inquiétude quant aux conséquences négatives des sanctions illégitimes sur l’économie mondiale
. 2. Ils appellent à une participation accrue des États les moins développés, notamment africains, à la prise de décision mondiale.
3. Les participants au sommet ont exprimé leur inquiétude face à l’augmentation de la violence et à la détérioration de la situation humanitaire au Soudan, exigeant une cessation immédiate des hostilités.
4. Ils ont confirmé leur fidélité aux principes de multipolarité et à la nécessité de préserver le rôle clé de l’ONU dans le système de relations internationales.
5. Les parties ont souligné la nécessité de continuer à mettre en œuvre la stratégie de partenariat économique jusqu’en 2025 dans tous les domaines d’activité.
6. Ils ont également réaffirmé leur soutien à une réforme globale de l’ONU, y compris du Conseil de sécurité, pour la rendre plus représentative.
7. Les participants au Sommet saluent l’utilisation des monnaies nationales dans les transactions financières entre les pays participants et leurs partenaires commerciaux.
8. Ils se sont opposés à l’introduction de mesures unilatérales prétendument justifiées par la lutte contre le changement climatique.
9. Le document condamne les attaques contre le personnel de l’ONU et les menaces contre sa sécurité et exige qu’Israël mette immédiatement fin à de telles actions.
10. Les pays participants confirment leur décision antérieure concernant les mesures visant à soutenir la réforme de l’Organisation mondiale du commerce (OMC).
11. Les participants au sommet appellent à une réforme des institutions de Bretton Woods afin d’accroître la représentation des pays en développement.
12. Ils s’opposent au déploiement d’armes dans l’espace.
Une étude exhaustive menée en Allemagne et en Suisse est convaincante : le corps humain est chargé de protéines de pointe de Wuhan après une infection au SARS-CoV-2 et une vaccination contre la COVID-19
Une étude exhaustive et très graphique réalisée par Scholkmann et May a clairement montré que les syndromes de lésions vaccinales du COVID long et du COVID-19 ont l’élément physiopathologique commun de la protéine Spike persistante dans le corps, c’est-à-dire circulante dans le sang, intégrée dans la paroi des vaisseaux sanguins et profondément dans les tissus et les organes.
Dans le cas du COVID long, la protéine Spike survit sous forme de segment S1 dans les globules blancs. Cependant, après la vaccination, la protéine Spike S1-S2 sur toute sa longueur se trimérise et se retrouve dans la circulation sanguine. La protéine Spike est la cause de l’inflammation, des anticorps mal orientés et du stress oxydatif, qui sont des points de discussion courants dans de nombreux manuscrits de centres médicaux universitaires qui refusent d’examiner la protéine Spike comme le problème principal.
Le gouvernement se moque du monde : il annonce un plan de 120 milliards€ pour construire 2000 éoliennes en mer d’ici 2030, soit 11 Mds/an ! Une entreprise de destruction, et de renchérissement de l’électricité. Voilà une économie !il prévoit d’installer 2000 éoliennes en mer pour un coût de 120 milliards d’euros ! Quand ces éoliennes produiront, il faudra baisser la production des centrales nucléaires: aucun intérêt, 120 milliards de coût, 10 milliards par an !
Rémy Prud’homme, professeur des universités (émérite)
M. Barnier, qui s’efforce courageusement de faire rentrer des cercles dans des carrés, mérite notre respect, et même notre soutien. Mais cela ne doit pas nous empêcher de souligner les paradoxes ou les absurdités de son gouvernement dans certains domaines. M. Barnier lui-même a mis son action sous le signe de la sincérité et de la vérité. Le cas de l’écologie offre un bel exemple d’incohérence. D’un côté (le côté droit), le gouvernement se flatte de diminuer d’un demi-milliard d’euros le budget annuel du ministère de la Transition écologique. D’un autre côté (le côté gauche), au même moment, le même ministère planifie et affiche une augmentation de dépenses de 11 milliards par an pour des éoliennes en mer. Le mot de schizophrénie décrit assez bien cette contradiction.
D’un côté, donc, le ministère des Finances propose, pour le budget de 2025, ce qu’il appelle une diminution de 0,5 milliard du budget de la Transition écologique. En réalité, ce qui est proposé est une augmentation de 0,5 milliard, mais qui remplace une augmentation antérieurement prévue de 1 milliard. L’expression de « diminution » est donc un joli cas d’insincérité. Ou si l’on préfère d’hypocrisie – l’hommage que le vice rend à la vertu, comme disait La Rochefoucauld. La ficelle est si grosse qu’elle fait penser à Molière. Ce demi-milliard de différence donne d’ailleurs lieu à une scène elle-même moliéresque. La ministre monte sur ses grands chevaux et jure qu’elle démissionnera si on ne lui rend pas « son » demi-milliard. Le premier ministre ne cède pas. La ministre ne démissionne pas. On se croirait à la Commedia dell’arte, avec M. Barnier dans le rôle du Docteur, M. Saint Martin dans celui de Pantalon, et Mme Pannier-Rumacher en Colombine.
Dans le même temps, la ministre, ou plus exactement peut-être son administration, dévoilent au monde un grandiose plan de construction de plus de 2000 éoliennes en mer d’ici 2035. Le coût de cet investissement sera d’environ 90 milliards d’euros[1]. Il faut y ajouter le coût des modifications et agrandissements du réseau de transport engendrés par ces éoliennes en mer, que l’on peut estimer à près de 30 milliards[2]. Le projet annoncé a donc un coût d’investissement de 120 milliards (si les estimations de coûts ne sont pas dépassées, hypothèse optimiste !). A dépenser en 11 ans, soit environ 11 milliards par an. C’est un peu plus que le budget annuel du ministère de la Justice.
On pourrait ajouter que ces éoliennes sont totalement inutiles. Elles ne remplacent pas, comme au Royaume-Uni ou en Allemagne, des sources d’électricité carbonée, et ne contribuent en rien à la décarbonation de la France et du globe. L’électricité que ces éoliennes produiront est très coûteuse, et contribuera à l’augmentation des prix de l’électricité en France, pour les ménages et les industries. Pour une part (que l’on s’efforce de réduire mais qui reste majoritaire), ces éoliennes seront achetées et exploitées par des entreprises étrangères, et leurs bénéfices exportés. La production d’électricité des éoliennes dépend du vent, elle n’est pas pilotable. Lorsqu’il n’y aura pas de vent et une forte demande d’électricité, elles ne produiront pas assez, et il faudra faire appel à des centrales au gaz. Lorsqu’il y aura beaucoup de vent et peu de demande, elles produiront trop, et il faudra fermer en toute hâte des centrales nucléaires, ce qui est coûteux. Ne parlons pas de la pollution visuelle causée par 2000 éoliennes de 200 mètres de haut près des rivages français, ni des oiseaux de mer hachés menu par leurs pales.
Cependant, indépendamment de ces considérations sur l’inutilité ou même la nocivité d’un tel investissement, ce qui frappe ici c’est la contradiction entre le discours officiel sur les économies indispensables et le discours (non moins officiel) sur les dépenses grandioses. Et surtout que ces deux discours puissent être tenus en même temps, presque le même jour. Ce qui est certain, c’est ces discours ne seront pas mis en œuvre tous les deux simultanément. L’un des deux – ou les deux – restera lettre morte. Ce qui est fâcheux pour l’image et l’autorité de l’Etat. Le mot de schizophrénie n’est pas trop fort.
[1] Le parc d’éoliennes de Saint-Brieuc qui vient d’être connecté a une puissance de 0,5 GW et a coûté 2,5 milliards, ce qui met le GW à 5 milliards. Les 2200 éoliennes planifiées ont une puissance de 18 GW. Leur coût peut donc être estimé à 5*18, soit 90 milliards d’euros.
[2] RTE (le réseau de transport de l’électricité) estime à « 100 milliards les investissements dans les réseaux en cours des 15 prochaines années, dont au moins 40% destinés à l’offshore », soit 2,6 milliards par an pour les éoliennes, et 28,6 milliards pour les 11 années d’ici 2035.
Cependant, une récente étude de prépublication utilisant plusieurs tests de séquençage a révélé des niveaux de contamination de l’ADN dans les vaccins à ARNm bivalent Moderna et Pfizer qui dépassaient les niveaux fixés par l’Agence européenne des médicaments (EMA) et la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis
En tous cas on a la preuve que @EMA_News et @FDA discutent du problème au moins depuis octobre 2023.
Kevin McKernan, expert américain en pharmacologie, ingénierie biomédicale et génomique, a découvert le “promoteur SV40” (virus SV40 simien) dans les flacons de Pfizer et Moderna. Il a constaté que les vecteurs d’expression de l’ADN qui composent ces produits contaminent l’ARN dans le flacon, et si cet ADN se trouve dans les produits à des niveaux élevés, ce promoteur (SV40) pourrait s’intégrer dans le génome. L’injection de grandes quantités de promoteurs SV40 est donc préoccupante car, s’il y a intégration dans le génome, il y a un risque de promotion d’une expression génique inappropriée, conduisant à des maladies telles que le cancer et pouvant même être transmise aux générations suivantes.
Explication simple des promoteurs SV40 trouvés dans les vaccins : ce promoteur est un très petit segment du virus SV40 qui initie et améliore la transcription de l’ADN en ARN. Dans le diagramme, c’est en haut que l’ADN modifié d’e.coli est transformé en ARNm de la protéine Spike.
CETTE CONTAMINATION N’EXISTAIT PAS DANS LES PRODUITS SOUMIS A DES ESSAIS(pourtant inquiétants) AVANT AUTORISATION
Christine Cotton rappelle que depuis janvier 2021, il est connu que les vaccins pfizer administrés en vie réelle ne sont pas CEUX DE L’ESSAI CLINIQUE !!ET ILS SONT CONTAMINES
Il est très important que les résistants comprennent ce point. Le produit est défectueux. Ce qu’il contient n’est pas ce qui est annoncé par les industriels. Cela suffit à le faire retirer du marché si tout le monde martèle ça aux tutelles, à la DGS, à l’ANSM et la HAS. Présence d’ADN et SV40 suffisent à faire retirer cette saloperie du marché sans rentrer dans des conflits infinis sur d’autres considérations clivantes.
Il s’agit d’une intention de tromper. Le scientifique en génomique Kevin McKernan passe en revue avec nous le test de contrôle qualité de Pfizer sur un lot de leur vaccin contre la Covid-19. Ce rapport de Pfizer a été publié dans le cadre d’une demande d’accès à l’information. Il nous montre comment Pfizer a manipulé le résultat de l’ARN pour faire paraître la contamination de l’ADN plus petite qu’elle ne l’est, et donc réussir le test requis. « Pfizer disposait déjà du test, la réponse ne leur a pas plu, alors ils sont partis à la recherche d’un autre outil pour contourner la réglementation.
Nous injectons énormément d’ADN dans des milliards de personnes. Une partie de cet ADN peut atteindre les lignées germinales (pensez aux ovules et aux spermatozoïdes). 50 à 100 milliards de LNP dans ces injections. Si 1 % atteint les ovaires, alors on parle de 40 à 400 millions de ces éléments qui atteignent 300 000 ovocytes. Il s’agit d’un déclin radical de l’éthique biomédicale. Pourquoi tolérons-nous cette utilisation expérimentale sur des outils mal caractérisés, mandatés par une protection en matière de responsabilité.
Nous passons ici en revue certains des problèmes de sécurité et d’efficacité identifiés à ce jour. Nous discutons également du mécanisme potentiel des événements indésirables observés liés à l’utilisation de ces vaccins et de la question de savoir s’ils peuvent être atténués par des modifications de cette approche du mécanisme vaccinal.
Les composants standard et non standard des vaccins ARNm-LNP COVID-19
Les régulateurs approuvant le déploiement de nouvelles modalités thérapeutiques ou prophylactiques insistent sur des critères stricts de pureté du produit. Cependant, la nouvelle plate-forme de vaccins à ARNm offre des aspects nouveaux, non testés et auparavant non réglementés, des impuretés lors de la fabrication. Les vaccins à ARNm sont constitués d’ARNm codant pour la protéine d’intérêt complexé et protégé par un mélange de différents lipides qui forment des nanoparticules d’environ 100 nm de diamètre ( 1 ). L’ARNm est synthétisé in vitro en utilisant une ARN polymérase provenant d’un plasmide d’ADN dérivé d’E. coli servant de matrice. Idéalement, le plasmide et les autres composants sont éliminés lors de l’étape de purification de l’ARNm ( 2 ). Cependant, une récente étude de prépublication utilisant plusieurs tests de séquençage a révélé des niveaux de contamination de l’ADN dans les vaccins à ARNm bivalent Moderna et Pfizer qui dépassaient les niveaux fixés par l’Agence européenne des médicaments (EMA) et la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ( 3 ). . Reste à savoir si les fragments d’ADN plasmidique contaminants peuvent affecter la santé humaine. De faibles niveaux d’ARN double brin (ARNdb) qui peuvent se former au cours du processus de production et activer des capteurs immunitaires innés et induire une inflammation ( 4 ), ont également été signalés pour les vaccins à ARNm Pfizer et Moderna ( 5 , 6 ). La présence de niveaux physiologiquement pertinents d’ARNdb dans le vaccin Pfizer COVID-19 a également été confirmée expérimentalement, indiquant que les réponses immunitaires adaptatives induites par ce vaccin chez la souris dépendent en partie de la protéine MDA5, un capteur d’ARNdb ( 7 ).
Ainsi, le composant essentiel qui a transformé l’ARNm en un vaccin induisant une réponse immunitaire est le LNP inflammatoire – initialement considéré comme un véhicule de transport/administration inerte pour l’ARNm ( 10 ) – et non les modifications nucléosidiques.
Différents niveaux de contaminants entre les lots de vaccins, outre le stockage, le transport et la manipulation clinique, pourraient expliquer une découverte récente du Danemark selon laquelle différents lots de vaccins Pfizer à ARNm induisaient des niveaux distincts d’événements indésirables. Certains lots n’ont provoqué quasiment aucun effet secondaire, tandis que d’autres ont été associés à une incidence moyenne ou très élevée d’événements indésirables (tous les effets secondaires suspectés, les décès graves et liés) ( 15 ). Il serait important de déterminer comment les mêmes lots de vaccins se sont comportés dans différents pays et dans différents groupes démographiques afin de déterminer si ces résultats peuvent être généralisés. Bien que les contaminants contribuent probablement à la nature inflammatoire de cette plateforme et à l’induction d’événements indésirables, le composant lipidique ionisable des LNP du vaccin à ARNm-LNP est hautement inflammatoire ( 12 ), et comme nous l’avons déjà évoqué ci-dessus, il est essentiel pour la réactogénicité et immunogénicité de cette plateforme ( 12 , 13 ). Ainsi, hypothétiquement, une autre explication potentielle pour les lots distincts déclenchant différents niveaux d’événements indésirables pourrait être que les quantités d’ARNm-LNP ou le rapport ARNm : LNP différaient entre les lots ( 16 ). Pour évaluer différentes possibilités, il serait essentiel de déterminer le niveau de réponses immunitaires adaptatives déclenchées par les différents lots de vaccins et si des restes de vaccins correctement stockés sont encore disponibles pour tester leur présence d’impuretés et les niveaux d’agents thérapeutiques. En résumé, ces résultats mettent en évidence la nécessité d’une évaluation stricte des critères de pureté et des limites admissibles pour cette nouvelle classe de vaccins.
Concernant les hypothèses faites concernant la plateforme ARNm-LNP
Différents experts et responsables ont fait plusieurs déclarations publiques fondées sur des hypothèses concernant les vaccins à ARNm-LNP. L’une des plus médiatisées était que l’ARNm du vaccin ne peut pas être transcrit de manière inverse en ADN ; il n’y a donc aucun risque d’insertion dans le génome humain ( 17 – 20 ). L’insertion d’un nouvel ADN dans le génome humain serait très préoccupante si elle se produisait au niveau des cellules souches du système reproducteur. À l’appui de leur affirmation, une version modifiée du dogme central de la biologie moléculaire de Francis Crick ( 21 ) a souvent été citée selon laquelle le flux d’informations dans les cellules eucaryotes est unidirectionnel, de l’ADN à l’ARN en passant par les protéines.
Alors que le flux d’informations dans les cellules eucaryotes, en général, va effectivement de l’ADN à l’ARN puis à la protéine, dans des cas particuliers, l’ARN peut être transcrit de manière inverse en ADN. Ce processus est médié par la transcriptase inverse, des enzymes naturellement associées aux rétrovirus. Cependant, les cellules eucaryotes, y compris les cellules humaines, utilisent des processus de type transcription inverse pour répliquer les télomères et les rétrotransposons ( 22 – 25 ). Avec le vaccin Pfizer ARNm-LNP, il a été démontré expérimentalement que l’ARNm du vaccin peut être soumis à une transcription inverse en ADN dans une lignée cellulaire d’hépatocytes humains immortalisés. L’exposition au vaccin ARNm-LNP est également corrélée à une augmentation des niveaux globaux d’expression du rétrotransposon LINE-1 et à sa localisation dans le noyau ( 26 ). Il a été proposé que les caractéristiques de séquence de l’ARNm des vaccins répondent à toutes les exigences connues pour la rétroposition à l’aide de LINE-1 ( 25 ). Il reste à déterminer si ceux-ci ont une quelconque pertinence in vivo ( 27 ). La localisation de la protéine Spike dans le noyau a déjà été rapportée ( 28 , 29 ).
À l’appui des études révélant la localisation nucléaire de la protéine de pointe, une étude récente en prépublication a rapporté que la protéine de pointe du SRAS-CoV-2, contrairement à d’autres virus du SRAS, contient un signal de localisation nucléaire (NLS). Le NLS a permis le transport de la protéine de pointe vers le noyau, et il semble que la protéine de pointe ait également transporté l’ARNm de pointe vers le noyau ( 30 ). Une étude a également montré que l’ARN du SRAS-CoV-2 peut être transcrit de manière inverse et intégré dans le génome de cellules humaines en culture,. Étant donné que l’ARNm peut pénétrer dans le noyau, où il peut être soumis à une transcription inverse en ADN, cela augmente son potentiel d’intégration dans le génome. De plus, l’ARNm-LNP se diffuse dans tout le corps et peut s’accumuler à la fois dans les testicules et les ovaires ( 5 , 6 ) et modifierait le cycle menstruel chez les femmes ( 35 , 36 ). Il pourrait donc potentiellement atteindre les cellules souches des organes reproducteurs. Ces résultats soulignent la nécessité de prendre ces données et préoccupations au sérieux et de mener des expériences spécifiques pour y répondre ( 25 ).
Une autre caractéristique souvent vantée de l’ARNm du vaccin est qu’il est dégradé in vivo en quelques heures ou quelques jours, limitant ainsi davantage son potentiel à perturber la biologie cellulaire normale ( 17 – 20 ). Cette hypothèse est probablement apparue dans la mesure où les ARNm non modifiés ont, en général, une demi-vie in vivo courte ( 37 ). Cependant, des biopsies de ganglions lymphatiques humains effectuées à différents moments après l’exposition à l’ARNm-LNP ont révélé des niveaux détectables d’ARNm du vaccin et de protéines de pointe jusqu’à huit semaines ( 38 ). L’ARNm et la protéine de pointe du vaccin circulant ont été détectés dans le plasma quelques semaines à plusieurs mois après la vaccination ( 39 – 42 ). Une récente étude post-mortem a également découvert l’ARNm du vaccin dans les ganglions lymphatiques de la plupart des sujets 30 jours après l’exposition et moins fréquemment dans leur tissu cardiaque, mais pas dans le foie et la rate ( 43 ). Ainsi, à la lumière de ces éléments, nous devons admettre notre compréhension limitée de la manière dont différentes modifications de l’ARNm (modifications 5′ et 3′, utilisation de nucléotides uniques, etc.) affectent sa demi-vie in vivo dans le corps humain car aucune étude spécifique n’a été menée pour aborder ce problème.
Des ribonucléotides modifiés sont couramment incorporés dans les ARNm des vaccins COVID-19 pour diminuer leur réactogénicité innée ( 8 ). Malheureusement, leurs effets sur la fidélité de la traduction de l’ARNm n’ont été définis que récemment. L’incorporation de N 1 -méthylpseudouridine dans l’ARNm a entraîné un changement de cadre ribosomal de +1 in vitro et une immunité cellulaire chez la souris et l’homme vers +1 produits décalés de cadre à partir de la traduction de l’ARNm du vaccin BNT162b2 survenue après la vaccination ( 44 ). La présence de produits décalés et les réponses immunitaires adaptatives associées étaient spécifiques à cette plateforme car elles n’étaient pas détectables avec le vaccin ChAdOx1 nCoV-19 à base d’adénovirus ( 44 ). Reste à savoir si les produits modifiés chevauchent les séquences protéiques endogènes et peuvent contribuer au développement de réponses auto-immunes.
Dans quelle mesure les vaccins à ARNm-LNP sont-ils sûrs et efficaces ?
Les vaccins ARNm-LNP COVID-19, sur la base d’une analyse précoce des données des essais cliniques, ont été jugés sûrs et efficaces selon les données démographiques ( 45 , 46 ). Cependant, des études récentes évaluées par des pairs, une grande variété de rapports de cas en constante augmentation et des bases de données d’événements indésirables accessibles au public jettent des doutes sur la sécurité et l’efficacité de ces produits.
Sécurité
Une analyse minutieuse et une réanalyse des données des essais cliniques Pfizer et Moderna dirigées par le Dr Doshi, un expert en essais cliniques, ont révélé un risque excessif d’événements indésirables graves (EIG) particulièrement intéressant avec les vaccins Pfizer et Moderna contre la COVID-19.
Ensemble, il y avait un risque 16 % plus élevé d’EIG chez les receveurs du vaccin à ARNm ( 47 , 48 ). Cela concorde avec une admission récente du ministre allemand de la Santé selon laquelle environ 1 cas de dommages graves/permanents sur 10 000 ( 49 ). Les données du Countermeasures Injury Compensation Program (CICP) montrent que sur un total de 13 406 demandes CICP jamais déposées, 12 854 étaient des demandes de contre-mesures contre le COVID-19, dont 9 682 allèguent des blessures/décès dus aux vaccins COVID-19 ( 50 ).
Rapports de cas évalués par des pairs, y compris, mais sans s’y limiter, des événements inflammatoires/auto-immuns graves de la moelle osseuse ( 51 – 55 ), du foie ( 56 – 58 ), de la peau ( 59 – 64 ), cardiovasculaires ( 65 – 77 ), musculo-squelettiques ( 76 , 78 , 79 ), endocriniens ( 80 – 84 ) et nerveux ( 66 , 84 – 87 ), etc. qui ont parfois été mortels, ont augmenté régulièrement. Cependant, l’incidence des EIG est difficile à évaluer sur la base du seul nombre de ces rapports ( 88 ). Pour compléter les données des rapports de cas, nous avons effectué une analyse limitée des données accessibles au public du Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS), cogéré par les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) et la FDA ( 89 ). Selon le VAERS, tous les rapports de décès et certains événements graves présentant un intérêt font l’objet d’une enquête ( 89 ). Les analyses reflètent les divers effets indésirables de ces traitements rapportés dans la littérature et pourraient fournir des informations sur l’incidence (Figure 1). Par rapport à tous les autres vaccins non liés à la COVID-19 combinés, l’incidence des événements indésirables est bien plus élevée pour les vaccins contre la COVID-19 à base d’ARNm-LNP par million de doses administrées (Figure 1A). Les décès et les EIG surviennent également souvent peu de temps après l’injection (Figure 1B), ce qui rend plus probable qu’il s’agisse d’une conséquence du vaccin et non d’un simple événement aléatoire. Néanmoins, il est essentiel de souligner qu’on ne peut établir un lien de causalité simplement en examinant les rapports du VAERS. La relation causale entre le vaccin à ARNm-LNP et les EIG n’a été officiellement reconnue que par les agences de réglementation pour les péricardites et les myocardites touchant principalement les jeunes hommes ( 90 ). Alors que la plupart des patients symptomatiques pourraient être de jeunes hommes, des tests physiologiques in vivo récents , tels que l’absorption du glucose cardiaque, ont montré une augmentation de 40 % du nombre de patients vaccinés asymptomatiques, quels que soient leur sexe et leurs données démographiques ( 91 ), suggérant potentiellement un impact beaucoup plus large. Ces résultats sont également étayés par une étude post-mortem, dans laquelle une autopsie a révélé une inflammation cardiaque et la présence d’ARN vaccinal ( 43 ). Il reste à déterminer si l’augmentation des crises cardiaques et des décès chez les jeunes ( 92 , 93 ) pourrait être liée à ces vaccins.
Les vaccins à ARNm contre la COVID-19 sont associés à une incidence plus élevée d’événements indésirables par rapport aux autres vaccins. (UN) .
Efficacité
L’efficacité de ces traitements pour prévenir les infections et limiter la propagation du virus a été fortement érodée par rapport aux premiers rapports ( 94 ), et aujourd’hui, leur efficacité se limite principalement à potentiellement réduire la gravité de la maladie et la mortalité chez les personnes sensibles ( 95 ). L’inflammation excessive provoquée par une réaction excessive du système immunitaire (tempête de cytokines) est l’une des caractéristiques pathologiques majeures chez les patients atteints de COVID-19 sévère ( 96 ). Ainsi, hypothétiquement, si l’exposition au vaccin à ARNm-LNP conduit à une réponse inflammatoire systémique atténuée, cela pourrait expliquer pourquoi la vaccination a également réduit la gravité de la maladie dans le cas des variantes delta et omicron, auquel cas les anticorps induits par les vaccins d’origine étaient non ( 97 ), ou peu neutralisant ( 98 ). À l’appui de cette hypothèse, le groupe du Dr Netea a signalé une réactivité transcriptionnelle atténuée des cellules immunitaires et une diminution des réponses à l’interféron de type I chez les individus vaccinés à une stimulation virale secondaire ( 97 ), tandis que notre groupe a décrit l’inhibition des réponses immunitaires adaptatives et l’altération de la forme immunitaire innée. chez les souris avec cette plateforme ( 99 ). L’environnement immunotolérant induit par ces vaccins est en outre étayé par des études récentes qui ont découvert une corrélation entre un nombre accru de doses antérieures de vaccin à ARNm et un risque plus élevé d’attraper le COVID-19 ( 100 – 102 ). Ainsi, ces données suggèrent que l’efficacité de ces vaccins pour réduire la gravité de la maladie et la mortalité pourrait résider dans leurs caractéristiques immunosuppressives jusqu’alors inconnues. Ces résultats soulignent en outre la nécessité de mener des études précliniques rigoureuses pour limiter les conséquences inattendues potentielles des nouvelles plateformes.
Événements indésirables associés à l’ARNm-LNP – à la fois inflammatoires et inhibiteurs
Les EIG signalés avec la plateforme ARNm-LNP sont très divers. Les EIG sont probablement causés par la combinaison des composants du vaccin ARNm-LNP ( 103 ) et potentiellement par la toxicité directe et l’action biologique de la protéine de pointe elle-même ( 104 – 108 ). Ici, nous nous concentrerons sur les EIG probablement médiés par le système immunitaire. Les EIG peuvent être divisés en catégories inflammatoires et anergiques/inhibiteurs d’un point de vue immunologique. Les effets secondaires inflammatoires comprennent des réactogénicités aiguës (fièvre, maux de tête, fatigue, myalgie et arthralgie, frissons, etc.) ( 45 , 46 ), un CARPA inflammatoire/auto-immun à médiation anti-PEG ( 109 ) et d’autres événements connexes impliquant l’activation du systèmes immunitaires innés et adaptatifs. Les effets secondaires anergiques, c’est-à-dire la suppression immunitaire, sont présentés comme une réactivation du virus où des virus comme le virus varicelle-zona (VZV) ( 110 , 111 ) et le virus de l’hépatite C ( 112 ) réapparaissent après l’injection du vaccin à ARNm COVID-19. En outre, il a également été signalé qu’ils augmenteraient probablement les risques de sensibilité aux infections ( 100 , 101 , 113 ) et potentiellement de perturbation de l’immunosurveillance du cancer ( 114 – 117 ). Comment une plateforme peut-elle à la fois activer et supprimer les réponses immunitaires ?
Réponses inflammatoires
Comme indiqué ci-dessus, la nature inflammatoire de ce traitement est liée au composant lipidique ionisable des LNP ( 12 ), qui, en effet, pourrait encore être accentué par des contaminants pro-inflammatoires potentiels, tels que l’ARNdb ( 7 ). Les réponses de réactogénicité aiguë observées avec ces produits thérapeutiques, telles que fièvre, maux de tête, fatigue, myalgie, arthralgie, frissons, etc., sont probablement déclenchées par la libération d’une variété de quantités élevées de cytokines inflammatoires innées, telles que l’IL-1β, l’IL. -6, GM-CSF et interféron de type I ( 7 , 12 ) lors de l’exposition. Cet environnement inflammatoire induit par ce traitement et le fait que l’ARNm-LNP a des effets additifs avec d’autres agents inflammatoires, tels que le LPS ( 118 ), pourraient potentiellement favoriser les poussées de maladies auto-immunes préexistantes et/ou créer des conditions propices au développement de nouvelles réponses auto-immunes. chez les personnes sensibles. Étant donné que l’ARNm-LNP se diffuse dans tout le corps ( 6 , 10 , 41 , 42 ) et que les LNP peuvent délivrer l’ARNm dans n’importe quel type de cellule et permettre sa traduction, il est raisonnable d’envisager une traduction hors cible de la protéine d’intérêt dans non-APC, qui pourraient alors être attaqués par les réponses immunitaires adaptatives spécifiques à l’antigène ( 103 ). Par conséquent, la destruction des cellules exprimant des protéines de pointe ou des protéines décalées par le système immunitaire dans tout le corps pourrait être responsable de certains des EIG signalés avec cette plateforme, tels que le bras COVID, la péri/myocardite et les réponses inflammatoires affectant le cerveau. , foie, moelle osseuse, etc.
L’observation selon laquelle la protection contre l’infection par l’omicron diminuait progressivement au fil des mois après le rappel et du septième mois et par la suite, l’incidence de l’infection était plus élevée chez les personnes ayant reçu le rappel que chez celles ayant reçu uniquement la série primaire ( 119 ), et l’incidence du COVID-19 augmente avec le nombre d’injections ( 100 – 102 ) et l’immunoréactivité diminue ( 97 ), et les virus peuvent se réactiver ( 110 , 112 ), et les patients atteints de cancer rechutent ou un nouveau cancer se développe ( 114 – 117 , 120 ), semble indiquer que l’exposition au La plateforme ARNm-LNP met des personnes ou certaines personnes dans un état semi-immunodéficient/immunosupprimé. Dans le même ordre d’idées, des études sur des souris ont montré que même une exposition unique à l’ARNm-LNP ou au LNP peut inhiber les réponses immunitaires adaptatives et modifier la forme immunitaire innée de manière héréditaire ( 99 ). Même si une exposition unique a diminué la susceptibilité à une infection grippale ultérieure, les souris sont devenues nettement moins résistantes à une infection systémique à levures. Si l’augmentation de l’incidence des sepsis ( 121 ), nosocomiales ( 113 , 122 ) et de certaines infections fongiques ( 123 – 126 ) est liée à la vaste exposition à la plateforme ARNm-LNP ou au COVID-19 et/ou à d’autres maladies liées à une pandémie. Il reste encore des mesures à prendre.
Les lipides ionisables des LNP sont synthétiques et on estime qu’ils ont une demi-vie in vivo de 20 à 30 jours ( 5 ). Ainsi, l’exposition à ces vaccins peut entraîner un niveau élevé d’inflammation précoce suivi d’un niveau faible et durable d’inflammation chronique. L’inflammation chronique peut entraîner une non-réactivité et une anergie du système immunitaire ( 127 ), contribuant ainsi potentiellement à une partie de la réactivation virale et à une susceptibilité accrue aux infections signalées en association avec cette plateforme. En outre, comme présenté ci-dessus, les preuves suggèrent que contrairement aux attentes, l’ARNm de pointe peut également rester intact pendant des mois après la vaccination par ARNm, permettant ainsi l’expression à long terme de la protéine de pointe. Cela est en corrélation avec la présence de centres germinaux qui durent des mois. Une stimulation continue avec des antigènes peut conduire à des réponses aberrantes des lymphocytes T et B. Une exposition continue à l’antigène pourrait favoriser le passage d’un isotype à l’IgG4 récemment observé chez environ la moitié des individus recevant trois doses d’un vaccin à ARNm, mais pas par des vaccins à adénovirus ( 128 , 129 ). Une exposition antérieure à une infection naturelle par le SRAS-CoV-2 a empêché les vaccins à ARNm d’induire une commutation des IgG4 ( 130 ), ce qui indique que l’amorçage initial du système immunitaire imprime et détermine l’immunité humorale ultérieure. L’IgG4 est généralement considérée comme anti-inflammatoire et connue pour faciliter mal l’opsonisation, la fixation du complément et la toxicité cellulaire dépendante des anticorps. Néanmoins, il peut également être pathogène dans le cas de la maladie auto-immune pemphigus vulgaris et de certaines formes de myasthénie grave ( 131 ). Les maladies liées aux IgG4 semblent également présenter un risque plus élevé de cancer global ( 132 ). L’induction de cellules B productrices d’IgG4 repose sur l’aide d’un sous-ensemble de cellules T folliculaires auxiliaires (Tfh) caractérisées par la production de quantités élevées d’IL-10 ( 133 ). Ces cellules Tfh productrices d’IL-10 sont générées en présence d’une stimulation antigénique continue et ont été identifiées pour la première fois dans une infection virale chronique ( 133 ), et se sont ensuite révélées présentes dans des maladies humaines liées aux IgG4 ( 134 ). Il reste à déterminer si la plate-forme ARNm-LNP induit ce type unique de cellules Tfh et la pertinence in vivo du passage observé à l’isotype IgG4 avec la plate-forme ARNm-LNP ( 135 ).
Notre laboratoire a récemment proposé un autre mécanisme complémentaire potentiel à la suppression immunitaire ( 99 ). On pense que l’activation et la différenciation des cellules T en cellules effectrices reposent sur trois signaux reçus des cellules présentatrices d’antigènes (APC), telles que les cellules dendritiques (DC). Le premier signal est sous forme de peptide-CMH, le deuxième signal est une co-stimulation liée à la membrane et le troisième signal est sous forme de cytokines solubles. Si les lymphocytes T reçoivent le troisième signal avant le premier, on parle de stimulation hors séquence, ce qui peut entraîner la mort des lymphocytes T ou les rendre anergiques et insensibles ( 136 , 137 ). L’exposition à l’ARNm-LNP ou au LNP entraîne une libération rapide de cytokines inflammatoires ( 12 ), y compris des interférons de type I ( 7 ), connus pour induire une stimulation hors séquence, ce qui expose probablement les cellules immunitaires adaptatives, y compris les cellules T. , à un environnement inflammatoire avant que l’ARNm ne soit traduit en protéine et présenté sur les CD. Ainsi, avec une forte probabilité, l’un des défauts potentiels de la plateforme ARNm-LNP, contrairement aux vaccins de la vieille école où la présentation de l’antigène et l’inflammation coïncident, est qu’elle expose les cellules immunitaires adaptatives à une stimulation hors séquence, qui pourrait s’aggraver en cas d’exposition ultérieure. Pour apporter des preuves expérimentales qu’une stimulation hors séquence pourrait exister avec la plate-forme ARNm-LNP, nous avons transféré des cellules T CD4 naïves marquées de manière congénique Eα-spécifiques dans des souris WT B6, puis nous avons exposé les souris à l’ARNm-LNP ou au LNP ou au PBS. . Deux semaines plus tard, certaines souris n’ont pas été traitées tandis que d’autres ont été immunisées avec l’antigène Eα pour déclencher la prolifération des cellules T transférées. Quatre jours plus tard, l’analyse des ganglions lymphatiques drainant la peau a révélé une diminution d’environ dix fois du nombre de lymphocytes T transférés de manière adoptive chez les animaux exposés à l’ARNm-LNP ou au LNP, quel que soit leur statut vaccinal ( 99 ). Ainsi, ces données suggèrent que l’environnement inflammatoire créé par les LNP est préjudiciable aux cellules T naïves. Dans une autre série d’expériences, nous avons comparé l’effet de l’ARNm-LNP et du LNP à l’IFNα, ou à des facteurs induisant une inflammation ou une infection grippale, sur la survie de cellules T CD4 naïves transférées de manière adoptive. Semblable à l’ARNm-LNP et au LNP, nous avons constaté une diminution du nombre de précurseurs de lymphocytes T si nous traitions les souris avec de l’interféron de type I (IFNα et poly (I:C) (déclenche la sécrétion d’interféron de type I) (Figure 2). La dose élevée de LPS a conduit à un phénotype intermédiaire, tandis que l’exposition sublétale à la grippe n’a eu aucun effet significatif sur les cellules T CD4 transférées de manière adoptive (Figure 2). L’effet n’était pas limité aux cellules TEα puisque les cellules T OT-II CD4 répondaient de la même manière (données non présentées). Il reste à déterminer si les cellules T endogènes sont affectées de la même manière. Notamment, les changements observés étaient probablement systémiques puisque les organes de drainage direct, les ganglions lymphatiques drainant la peau et la rate distante présentaient des tendances similaires. Ces données concordent avec nos découvertes précédentes selon lesquelles l’exposition à l’ARNm-LNP ou au LNP conduit à une inhibition systémique des réponses immunitaires adaptatives ( 99 ). Tous les traitements utilisés, à l’exception de l’exposition à la grippe, ont entraîné une diminution significative du nombre de lymphocytes T naïfs transférés. L’absence d’effet avec la grippe n’était pas due à une absence d’infection puisque les souris exposées au virus ont perdu beaucoup de poids (données non présentées). L’exposition au LPS, bien qu’à un degré inférieur, a également réduit le nombre de lymphocytes T naïfs. Il reste à déterminer si l’effet dans ce cas a été médié par d’autres cytokines que l’interféron de type I ou par induction indirecte de l’interféron de type I, ou si l’effet pourrait être limité à la dose élevée de LPS que nous avons utilisée. Dans l’ensemble, ces données soutiennent l’existence potentielle d’une stimulation hors séquence médiée par l’interféron de type I avec la plateforme ARNm-LNP. Cependant, d’autres études seront nécessaires pour identifier les détails mécanistiques de l’inhibition et déterminer si ces données sont transposables à l’homme.
L’exposition à l’ARNm-LNP et à d’autres réactifs producteurs d’IFN de type I peut induire une stimulation hors séquence. Conception expérimentale. Les souris ont été transférées de manière adoptive avec des cellules TEα par la veine de la queue un jour avant l’exposition à différents types de réactifs inflammatoires par les voies indiquées. Deux semaines plus tard, des ganglions lymphatiques et des rates drainants et non drainants ont été prélevés pour la détection des cellules TEα par cytométrie en flux. Graphiques de flux représentatifs montrant les cellules TEα (CD4+CD90.1+, isolées de la population CD3+ vivante) de différents organes dans chaque condition de traitement, et le diagramme à barres résumé correspondant (en bas). Les données ont été regroupées à partir d’au moins deux expériences indépendantes. Chaque point représente une souris. Le niveau relatif de cellules TEα a été normalisé par rapport au groupe PBS. Les comparaisons entre le groupe PBS et les groupes de traitement ont été effectuées par un test ANOVA unidirectionnel.
Plusieurs effets secondaires graves ont été rapportés avec la plateforme ARNm-LNP, qui, pour préserver la santé humaine, doivent être soigneusement étudiés et traités avant une utilisation ultérieure. Nous pensons que rendre le lipide ionisable biodégradable, réduisant ainsi sa demi-vie in vivo , pourrait potentiellement résoudre ou limiter la présence d’une inflammation chronique, préjudiciable aux réponses immunitaires adaptatives. Dans le même ordre d’idées, la demi-vie de l’ARNm doit également être soigneusement ajustée pour éviter une stimulation antigénique chronique des cellules T et B. Il faut définir si le composant lipidique ionisable des LNP, similaire au LPS ( 138 , 139 ), peut favoriser la tolérance innée lors d’expositions multiples. Lors de la conception de vaccins, en particulier de rappels ciblant de nouveaux variants potentiels, il convient de prendre en compte l’immunologie de base sur la manière dont la dose d’antigène, les anticorps préexistants et le péché antigénique originel ( 140 ) pourraient affecter le résultat. La stimulation hors séquence avec la plateforme ARNm-LNP pourrait être diminuée en utilisant une conception « intelligente » qui déclencherait l’inflammation seulement après que l’antigène ait été traduit à partir de l’ARNm et qu’il soit prêt à être présenté à la surface des APC. La formulation actuelle des LNP les fait s’accumuler dans des organes spécifiques plus que dans d’autres, une caractéristique qui persistera quelle que soit la charge d’ARN. Ainsi, pour réduire le risque d’induire des réponses auto-immunes et de tuer les cellules du soi, l’ARNm-LNP devrait être ciblé sur les CD afin de limiter l’expression des antigènes aux seules APC ( 103 ). La génération de produits décalés en raison de l’utilisation de nucléotides spécifiques non standard devrait être corrigée comme proposé ( 44 ). Pour apaiser les inquiétudes des gens concernant la sécurité de l’ARNm, des études devraient être menées chez les PSN et les humains sur la demi-vie in vivo des ARNm et sur l’existence d’ une transcription in vivo dans l’ADN et d’une éventuelle insertion génomique. Enfin, étant donné que des données réelles ont révélé de graves lacunes potentielles dans le contrôle qualité, une surveillance plus stricte des sociétés pharmaceutiques par des responsables de la santé indépendants est souhaitable et devrait être mise en œuvre sans délai.
Plusieurs questions fondamentales persistent concernant les mesures liées à la pandémie et l’adoption de cette nouvelle plateforme vaccinale. Plutôt que de prôner la rétractation et la censure ( 141 ), il est crucial de favoriser un dialogue ouvert, prenant en compte toutes les perspectives et employant la logique et le raisonnement pour une meilleure préparation future. Même si certains, malgré les préoccupations présentées ci-dessus ou discutées ailleurs ( 142 , 143 ), soutiendraient probablement que les mesures étaient justifiables, citant des vies sauvées, la robustesse des données à l’appui soulève d’importantes questions. Les estimations reposant sur une modélisation mathématique ( 144 ) nécessitent un examen minutieux, notamment en ce qui concerne la qualité des données d’entrée. Par exemple, le fait de s’appuyer sur les statistiques officielles du nombre de morts et de ne pas tenir compte des variations démographiques du taux de mortalité par infection virale (IFR ; probabilité de décès si vous êtes infecté) soulève des questions sur l’exactitude des chiffres rapportés. Pourquoi les statistiques officielles incluent-elles à la fois les personnes décédées du COVID-19 et celles qui en sont mortes ? Pourquoi le CDC estime-t-il les hospitalisations et les décès associés à la grippe pour la population adulte, arguant qu’il ne peut pas être déterminé avec précision ( 145 ), mais peut nous donner des chiffres exacts pour le COVID-19 ? Les données IFR ( 146 , 147 ) confirment-elles les chiffres officiels du nombre de morts ?
La vaccination de masse sans précédent avec un vaccin qui protège de manière minimale contre l’infection et la propagation du virus ( 94 ) pendant une pandémie suscite des réflexions critiques : était-ce une stratégie judicieuse ? L’immunité collective était-elle une attente réaliste ? Cette stratégie a-t-elle par inadvertance accéléré les mutations du virus, et une concentration plus ciblée sur les populations vulnérables aurait-elle pu donner de meilleurs résultats ? ( 148 – 156 ) La décision d’opter pour la plateforme ARNm-LNP par rapport aux méthodes traditionnelles nécessite un examen minutieux, compte tenu à la fois de ses avantages (vitesse de production, facilité de mise à jour) et de ses limites (brevets, contraintes de production, prix abordable, inconnues à court et à long terme). effets secondaires à terme). Pourquoi se concentrer sur une seule protéine virale présentant un taux de mutation élevé ? La fonctionnalité de mise à jour facile des vaccins était-elle essentielle pour lutter contre les variantes ? Pourquoi les connaissances de base en immunologie sur la façon dont la dose d’antigène, les rappels répétés, les anticorps préexistants, le péché antigénique, etc. affectent le système immunitaire ont-elles été pour la plupart ignorées pendant la pandémie ?
Au milieu d’un ensemble commun de connaissances scientifiques, les décisions divergentes de pays comme la Suède, qui ont choisi de ne pas recommander la vaccination pour des groupes d’âge spécifiques ( 157 ), ont maintenu les écoles ouvertes et ont signalé qu’aucun enfant atteint du COVID-19 n’est décédé ( 158 , 159 ), soulignent le nécessité d’une compréhension plus approfondie des diverses perspectives. Pourquoi censurer la « Déclaration de Great Barrington » ( 160 ) qui prônait un modèle similaire à celui de la Suède, mettant l’accent sur la protection des personnes vulnérables ? ( 161 ) Cette liste d’enquêtes en cours met en évidence la complexité nuancée de ces questions, appelant à un examen approfondi.
De nombreuses discussions ont porté sur l’impact de scientifiques influents qui préconisent des mesures drastiques pour lutter contre l’hésitation à la vaccination et l’érosion de la confiance du public, compromettant potentiellement la liberté académique par la censure et l’intimidation. Cependant, pendant la pandémie, des mesures telles que faire taire les voix dissidentes, associées à des décisions politiques souvent fondées sur des hypothèses plutôt que sur des données expérimentales solides, ont pu, par inadvertance, miner à la fois la science et la confiance du public. Pour rétablir la confiance, il est crucial de revenir aux principes fondamentaux de la recherche scientifique. Les scientifiques devraient adopter leur formation et s’engager à remettre en question chaque affirmation, quelle qu’en soit la source. Cette approche protège contre la pensée de groupe et la mentalité de troupeau. Une analyse rigoureuse de toutes les données disponibles en faisant appel à une pensée critique et à un jugement raisonné, non affecté par des conflits d’intérêts, est essentielle pour formuler une perspective complète. Communiquer de manière transparente et honnête avec la société est tout aussi vital. Conscients des incertitudes inhérentes à la biologie, nos représentants devraient transmettre à la fois ce qui est connu et ce qui reste incertain. La science est intrinsèquement dynamique, en perpétuelle évolution à mesure que de nouvelles connaissances émergent. Il est impératif de souligner que rien en biologie n’est absolu et que la poursuite des connaissances exige un questionnement et une exploration continus. En adhérant à ces principes, nous pouvons favoriser une confiance renouvelée dans le processus scientifique et dans sa capacité de croissance et de perfectionnement.
LE BLOG DE PATRICE GIBERTIE 
