Nous savons aujourd’hui que l’ivermectine aurait un rôle analogue…Elle a un effet puissant d’inhibiteur de l’autophagie

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23208422/

Nous avons récemment découvert que l’infection par le virus de la grippe aviaire A H5N1 provoque des lésions pulmonaires aiguës en induisant la mort autophagique des cellules épithéliales alvéolaires ⁶ . Il est important de noter que nous avons découvert que les inhibiteurs de l’autophagie sont efficaces pour améliorer les lésions pulmonaires aiguës chez la souris induites par des infections par le virus vivant de la grippe aviaire A H5N1 ⁶ . Nous émettons donc l’hypothèse que si un médicament actuellement utilisé en clinique peut agir pour inhiber l’autophagie, alors un tel médicament pourrait être un bon candidat pour traiter les infections par le virus H5N1.

Pour tester cela, nous avons concentré nos efforts sur la chloroquine (CQ), car la CQ est le seul médicament clinique oral connu pour être un inhibiteur de l’autophagie ⁷ . La CQ, ou N′-(7-chloroquinolin-4-yl)-N,N-diéthyl-pentane-1,4-diamine, a été découverte en 1934 par Hans Andersag et ses collègues des laboratoires Bayer et a été introduite dans la pratique clinique en 1947 comme traitement prophylactique du paludisme ⁸ . Actuellement, la CQ et sa forme hydroxyle, l’HCQ, sont utilisées comme agents anti-inflammatoires pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, du lupus érythémateux et de l’hépatite amibienne. Plus récemment, la CQ a été étudiée pour son utilisation potentielle comme agent activateur dans les thérapies contre le cancer ainsi que comme nouvel antagoniste du récepteur de chimiokine CXCR4 dans le cancer du pancréas ^8 , 9 .

Nous avons d’abord testé si la CQ pouvait inhiber la mort cellulaire dans les cellules du carcinome pulmonaire humain A549 infectées par le virus vivant de la grippe aviaire A H5N1. La viabilité cellulaire a été améliorée à la fois de manière prophylactique et thérapeutique de manière dose-dépendante avec les traitements à la CQ, et l’efficacité de la CQ était bien supérieure à celle du puissant inhibiteur de l’autophagie 3-méthyladénine (3-MA) ​​( Figure 1A ). Ensuite, nous avons testé l’effet thérapeutique potentiel de la CQ dans un modèle murin d’infections à H5N1 vivant. Nous avons constaté que lorsque la CQ était administrée de manière thérapeutique à une dose équivalente à celle utilisée en clinique chez l’homme, le taux de survie des souris infectées par le virus H5N1 était considérablement amélioré (de 0 % à 70 % au jour 8 après l’infection), et les changements de poids corporel ont également montré une tendance à l’amélioration, mais l’application prophylactique de la CQ n’a montré aucun effet protecteur ( Figure 1B et 1C ). Nous avons analysé l’histopathologie pulmonaire de ces souris et avons trouvé moins de leucocytes infiltrants dans le groupe thérapeutique CQ, mais pas dans le groupe prophylactique CQ ( Figure 1D ). L’œdème pulmonaire, déterminé par l’augmentation du rapport poids humide/poids sec du tissu pulmonaire, a également été significativement réduit par le traitement thérapeutique CQ, mais pas par le traitement prophylactique CQ ( Figure 1E ). Pris ensemble, nos résultats démontrent que la CQ, un inhibiteur de l’autophagie connu et utilisé en clinique, pourrait améliorer efficacement les lésions pulmonaires aiguës et améliorer considérablement le taux de survie des souris infectées par le virus vivant de la grippe aviaire A H5N1.

La CQ agit en augmentant le pH lysosomal, ce qui inhibe à la fois la fusion des autophagosomes avec les lysosomes et la dégradation des protéines lysosomales ⁷ . En tant qu’agent lysosomotrope, la CQ pourrait empêcher l’acidification endosomale, ce qui pourrait inhiber l’entrée du virus de la grippe dans les cellules endocytosiques ^10 , 11 . La CQ a donc été proposée comme agent prophylactique candidat contre le virus de la grippe. Cependant, les essais cliniques financés par le gouvernement ont montré des effets prophylactiques insuffisants contre l’infection grippale ¹² , ce qui est cohérent avec nos résultats sur la souris. La CQ pourrait également inhiber les réponses immunitaires innées par les voies de signalisation TLR et agir comme de nouveaux antagonistes du récepteur de chimiokine CXCR4 dans le cancer du pancréas ^9 , 13 . Nous avons montré que le traitement à la CQ inhibait clairement l’autophagie pulmonaire induite par le virus de la grippe aviaire A H5N1 dans les poumons de souris, tandis que les charges virales et les cytokines pro-inflammatoires n’étaient pas significativement affectées ( Figure 1F , 1G , Informations supplémentaires, Figure S1 ). D’autres études sont nécessaires pour élucider les mécanismes moléculaires précis par lesquels la CQ améliore les lésions pulmonaires aiguës chez la souris induites par le virus de la grippe aviaire A H5N1.

Malgré cela, notre étude suggère fortement que la CQ (et potentiellement ses dérivés) devrait être évaluée comme médicament candidat pour le traitement clinique des patients infectés par le virus H5N1. De plus, un dépistage systématique des médicaments cliniques courants pour détecter d’éventuels inhibiteurs de l’autophagie pourrait conduire à l’identification d’autres nouveaux traitements contre la grippe aviaire.